Anti-herói Americano é a história de um homem comum da classe trabalhadora Americana, e um avarento de primeira classe, Harvey Pekar. Pekar decobre o amor, a família e a criatividade através dos quadrinhos que ele cria, mas ainda não consegue dar um jeito de pegar a fila mais curta no caixa do supermercado.
A vida comum é bastante complexa. Pekar, interpretado por Paul Giamatti, é um arquivista frustrado no Hospital V.A., mas é também um fã de quadrinhos que ajuda o jovem ilustrador Robert Crumb e logo se inspira a criar quadrinhos baseados em sua própria vida, intitulado Anti-herói Americano. Através do caminho acidentado, ele conhece, se casa e se apaixona por Joyce, uma vendedora de quadrinhos, interpretada por Hope Davis. Também aparecem no filme os verdadeiros Harvey e Joyce, desenhos do casal, e camafeus de alguns dos mais próximos amigos de Harvey. Nesse filme caloroso, você se encontrará imerso no mundo de um Anti-herói Americano.