Em Nova York Peter Venkman (Bill Murray), Ray Stantz (Dan Aykroyd) e Egon Spengler (Harold Ramis) são três cientistas do departamento de psicologia da Columbia University, que se dedicam ao estudo de casos paranormais. Mas quando a subvenção termina eles são despedidos. Assim, Venkman sugere que tenham um negócio próprio, mas como não têm dinheiro fazem empréstimos e inauguram uma exterminadora de fantasmas chamada "Ghostbusters". Inicialmente eles só tem despesas e nenhum cliente, até que surge Dana Barrett (Sigourney Weaver), uma violoncelista que teve uma experiência há dois dias atrás bem assustadora no seu apartamento, pois Zuul, um demônio, parecia estar dentro da sua geladeira. Após isto Dana não voltou mais para casa. Venkman vai com Dana até a casa dela pensando em conquistá-la, mas nada consegue e também não encontra nenhuma entidade. Logo após o gerente de um hotel pede a ajuda deles e desta vez, depois de alguma confusão, eles capturam o fantasma. Surgem então em Nova York diversas aparições e os "Ghostbusters" são sempre chamados para resolver o problema, ganhando uma forte projeção através da mídia. Eles ficam tão sobrecarregados de trabalho que contratam Winston Zeddmore (Ernie Hudson), que nada sabe de assuntos paranormais mas quer um emprego que pague bem. Venkman procura Dana para marcar um encontro e diz que descobriu que Zuul foi um semideus adorado em 6000 A.C. pelos hititas, mesopotâmios e sumérios, sendo que Zuul, por sua vez, servia a Gozer. Logo depois surge na firma o exaltado Walter Peck (William Atherton), que trabalha na agência de proteção ambiental e acredita que Venkman, Stantz e Spengler sejam charlatões, estando disposto a desmascará-los.