Em plena Era da Depressão Americana, três prisioneiros de uma cadeia do Mississipi conseguem escapar da prisão. São eles: Everett Ulysses McGill (George Clooney), o doce e amável Delmar (Tim Nelson) e sempre zangado Pete (John Tuturro). Sem nada a perder e ainda presos por correntes, o trio embarca na aventura de suas vidas, na tentativa de conquistar sua liberdade e retornar aos seus lares. Só que um xerife misterioso parte para tentar recapturá-los, criando problemas para os prisioneiros foragidos.