Sete anos se passaram desde que o Dr. Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) escapou da prisão. O múltiplo homicida agora trabalha na biblioteca de uma família nobre de Florença e transita livremente pela Europa. A agente do FBI Clarice Sterling (Julianne Moore), que entrevistou o Dr. Lecter antes que ele fugisse do hospital de segurança máxima para criminosos insanos, nunca esqueceu o assassino, cuja voz ainda atormenta seus sonhos. Mas também Mason Verger (Gary Oldman) não se esqueceu de Hannibal. Vítima que conseguiu sobreviver ao ataque do psicopata e ficou terrivelmente desfigurado, Verger se torna um obcecado pela vingança e percebe que, para fazer com que o Dr. Lecter seja descoberto, terá que usar como isca a própria Clarice Sterling.