Stuart era um rato abandonado que vivia num orfanato, junto com outras crianças. Até que a família Little decide adotar um irmão para seu filho George (Jonathan Lipnicki) e se apaixona pelo carisma do pequeno ratinho. Stuart é então adotado e passa a lidar com divergências com Snowbell, o gato da família, e o próprio irmão, que não o aceita.