Após ter derrotado "Dracula", Van Helsing, recebe como prêmio dos Cavaleiros do Santo Sepulcro, a imortalidade para perseguir e eliminar os vampiros que restaram em toda a face da Terra. Pórem, nisso tudo existe um grande obstáculo, pois essa sua assim chamada "vida eterna" vai durar somente até quando ele destruir o último "príncipe vampiro", e se ele beber sangue de vampiros, sua alma estará condenada para sempre. Essa caçada o transporta através do tempo, cruzando continentes até um confronto sangrento entre seus discípulos de assassinos e um exército de demônios liderados por Sebastian, o homem que tirou de Van Helsing a única mulher que ele amou.