A cronologia do filme se passa após os eventos do primeiro, Sherry (Nia Long) e Malcolm (Martin Lawrence) estão casados e felizes. Mas aparece uma nova missão para Malcolm: ele deve apanhar uma assassina conhecida como Viúva Negra, uma mulher perto dos 60 anos que se casa com homens ricos e os mata. Ela vive em uma comunidade simples em Miami. Para descobrir o paradeiro da suspeita, o policial volta a se vestir como a avó de Sherry, Hattie Mae Pierce, a Vovozona. O roteiro de Vovó... Zona 2 será feito por Don Rhymer, co-roteirista do original e também responsável pelas sequências de "Meu Papai É Noel", "Jumanji" e "O Agente Teen". Zachary Levi (série "Less Than Perfect") vive um tímido agente do FBI que é apaixonado por uma colega de trabalho, e começa a criar coragem ao conviver com Malcolm (Martin Lawrence). Emily Procter (série "CSI: Miami") será a esposa de um viciado em trabalho que é suspeito de assassinato. A vovó se infiltra como babá na casa dela, ajudando-a a ser mais calma e a se aproximar da família.

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