Sean Jones está fazendo motocross pelas belas paisagens havaianas quando é testemunha do brutal assassinato de um importante promotor de Los Angeles por Eddie Kim, um conhecido e esperto bandido. Kim esperava com isso acabar com a investigação criminal de seus delitos ligados a drogas, prostituição infantil, extorsão e tráfico de armas, mas há uma testemunha que estraga tudo. Sean foi a única pessoa a ver o crime, portanto é a única testemunha capaz de mandar o notório bandido para a prisão perpétua. Para que isso aconteça, ele primeiro tem de ser convencido a se apresentar ao Grande Júri de Los Angeles, e então sair da ilha para o continente sem ser silenciado pelos assassinos do grupo de Kim. O agente do FBI Neville Flynn é perito em situações perigosas. O plano é usar um jato particular como isca enquanto esconde Sean na primeira classe de um vôo comercial, para levá-lo a Los Angeles a tempo de testemunhar. Acontece que um informante do aeroporto conta o plano ao grupo de Kim. O bandido só precisa se assegurar de que o avião nunca chegue a Los Angeles ou que Sean não desembarque vivo. Como ele faz isso? Colocando serpentes a bordo. Centenas de cobras venenosas de diferentes formas, tamanhos e tipos de veneno são colocadas na carga do avião, para serem soltas após a decolagem. Elas deslizam pelo chão, entrando pelos respiradouros e pelos dutos elétricos, destruindo mecanismos importantes de operação da aeronave. Chegando à cabine, elas começam a matar, já que na carga do avião inalaram feromônios que as deixaram mais agressivas, mais mortais que o normal. Para sobreviver ao ataque, a tripulação e os passageiros têm de se unir e se manter o mais longe possível das cobras, o que não é fácil, pois elas podem surgir de qualquer lugar, a qualquer momento.