Hercule Poirot (Alfred Molina) o famoso detetive, está no histórico "Expresso do Oriente". Conhecendo a inteligência de Poirot, o empresário Samuel Ratchett, um homem com muitos inimigos, pede a ele que sirva como seu guarda-costas durante a viagem. Porém, Poirot não gosta muito do empresário e se recusa a servi-lo. Na primeira noite, enquanto todos dormem, Ratchett é assassinado. Os passageiros acordam exaltados pelo fato do trem estar parado e com a notícia que isso poderá durar horas, longe de civilização e sem meios de se comunicar com outras pessoas. Poirot descobre que Ratchett foi responsável por um dos mais cruéis assassinatos do passado e que obviamente, o assassino é um dos 12 passageiros do vagão, assim o mestre terá que correr para descobrir quem é o assassino antes que o trem continue sua viagem.